Franz Defregger wird 1835 als zweiter Sohn des wohlhabenden Bauern Michael Defregger auf dem Ederhof zu Stronach in Tirol geboren. Nach dem Tode seines Vaters verkauft er den Hof der Familie und geht nach Innsbruck, wo er 1860 eine Bildschnitzerlehre bei Michael Stolz beginnt. Dieser erkennt bald seine außerordentliche Begabung und ermöglicht ein Zusammentreffen mit Karl Theodor von Piloty.
Auf Rat des Malers besucht Defregger die Vorbereitungsklasse an der Kunstgewerbeschule München bei Hermann Dyck und wechselt dann im Herbst 1861 in die Malklasse von Hermann Anschütz an die Akademie der Bildenden Künste. Eine anschließende Studienreise führt ihn 1863 für längere Zeit nach Paris. Dort lernt er die Malerei der Schule von Barbizon kennen, deren Einfluss besonders in seinen Naturstücken nachwirken soll. Nach der Rückkehr aus Paris hält sich Defregger in München und Osttirol auf, wo vor allem Porträts von Verwandten und Bekannten entstehen. 1867 malt er die Studie "Der verwundete Jäger", mit der er von Piloty als Schüler angenommen wird.
Defregger malt vor allem Alltagsszenen aus dem Tiroler Bauernleben und genrehafte Darstellungen zur jüngeren Geschichte, die in betontem Gegensatz zu den aufwendig inszenierten Historien- und Gesellschaftsbildern von Pilotys stehen. Defregger wird schnell zu einem der populärsten Genremaler der Münchner Schule und hat schulbildenden Einfluss. 1878 wird der Künstler zum Professor für Historienmalerei in der Komponierklasse der Münchner Akademie ernannt, wo er bis 1910 lehrt.
Seine 1880 erbaute repräsentative Villa in der Münchner Königinstraße wird schnell zum gesellschaftlichen Treffpunkt. Defregger erhält in den folgenden Jahren zahlreiche Auszeichnungen und Ehrungen, die 1883 in der Verleihung des bayerischen Kronenordens, verbunden mit dem Adelstitel, gipfeln. Neben der akademischen Genre- und Historienmalerei, die regelmäßig auf Ausstellungen zu sehen ist, malt der Künstler in den 1890er Jahren auch eine Reihe von freieren Porträts, Landschaften und Darstellungen aus dem privaten Bereich. In seinem öffentlichem Werk kann Defregger jedoch nicht mehr an die Moderne anschließen, die ganz neue Maßstäbe in der Kunst setzt. Es entstehen aber im Schatten seiner Malerei intime Skizzen und Studien, die seine koloristischen Fähigkeiten in der Landschaftsmalerei und seine Beobachtungsgabe in der Porträtkunst eindrucksvoll belegen.
1921 stirbt Franz von Defregger in München.